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Science:新方法極大地延長細菌抗癌基因回路的功能性壽命
[ 來源:   發布日期:2019-09-19 11:25:36  責任編輯:  瀏覽次 ]

在一項新的研究中,來自美國加州大學圣地亞哥分校的研究人員開發了一種方法,可以顯著延長用于引導微生物發揮功能---比如產生和運送藥物、分解化學物和充當環境傳感器---的基因回路(gene circuit)的壽命。相關研究結果發表在2019年9月6日的Science期刊上,論文標題為“Rock-paper-scissors: Engineered population dynamics increase genetic stability”。


圖片來自University of California San Diego / Michael Liao。


由于各種突變,合成生物學家插入到微生物中的大多數基因回路在一段時間后(通常是幾天到幾周)完全從微生物中停止或消失。但是,這些研究人員證實,他們能讓基因回路保持更長時間。


這種方法的關鍵是這些研究人員能夠完全用另一個攜帶基因回路的大腸桿菌亞群替換一個攜帶基因回路的大腸桿菌亞群,從而在保持基因回路運行的同時重置突變時鐘。


論文通訊作者、加州大學圣地亞哥分校生物工程與生物學教授Jeff Hasty說,“我們證實我們可以在不參與對抗進化的情況下穩定基因回路。一旦我們停止在單個細胞水平上對抗進化,我們就會發現我們能夠讓代謝昂貴的基因回路運行我們想要的時間。”


加州大學圣地亞哥分校的研究人員在這項新的研究中使用的基因回路是他們和其他人正在積極用來開發新型癌癥療法的基因回路。


論文第一作者、加州大學圣地亞哥分校生物工程博士生Michael Liao說,“作為合成生物學家,我們的目標是開發基因回路,以便讓我們能夠利用微生物進行廣泛的應用。然而,目前的現實是我們插入微生物中的基因回路容易因進化而失效。無論是幾天,幾周,還是幾個月,即使采用最好的回路穩定方法,這也只是時間問題。一旦你的基因回路失去了功能,除了重新開始之外沒有什么可做的。我們的研究表明不僅在理論上,而且在實踐中,還有另一條前進的道路。我們發現有可能阻止破壞基因回路的突變。我們找到了一種持續對突變時鐘進行重置的方法。”


如果這些研究人員的方法可以針對生物系統進行優化,那么對于許多領域而言可能意義重大,包括癌癥治療,生物修復以及有用蛋白質和化學成分的生物生產。

石頭剪刀布

為了實際構建突變時鐘的“重置按鈕(reset button)”,這些研究人員專注于細菌菌株之間的動態變化,而不是試圖在單個細胞水平上保持選擇性壓力。他們使用三個帶有“石頭剪刀布(rock-paper-scissors)”動力系統的大腸桿菌亞群演示了他們的社區級工程系統。這意味著“石頭”菌株能夠殺死“剪刀”菌株,但不會被“布”菌株殺死。

大多數已發表的研究傾向于關注在單細胞水平上起作用的穩定策略。雖然這些方法中的一些在給定的治療背景下可能是足夠的,但是進化決定了單細胞方法自然會在某些時候停止工作。然而,鑒于石頭剪刀布(rock-paper-scissors, RPS)穩定在社區層面起作用,它還可以與任何在單個細胞水平上起作用的系統結合,從而極大地延長其壽命。

制造癌癥藥物并將它們遞送到腫瘤中

2016年,在Nature期刊上,由Hasty領導的加州大學圣地亞哥分校的研究人員和麻省理工學院的同事們一起描述了一種“同步裂解回路(synchronized lysis circuit)”,可用于遞送由在腫瘤內部和周圍積聚的細菌產生的致癌藥物。這導致圣地亞哥分校的研究人員將重點放在同步裂解平臺上,并利用這種平臺開展發表在Science期刊上的實驗。

由于“群體感應”功能也融入了基因回路,只有當細胞達到預定的密度時,這些協同裂解才會發生。在裂解之后,大約10%沒有裂解的細菌群體又開始生長。當細菌群體密度再次達到預定的密度(更多的“群體感應”)時,另一次藥物遞送裂解被觸發,由這些研究人員開發的同步裂解回路編碼的過程重新啟動。

然而,挑戰在于這種殺死癌癥的基因回路---以及合成生物學家構建的其他基因回路---最終會在細菌中停止發揮作用。罪魁禍首是由進化過程驅動的突變。

Hasty說,“事實上,一些細菌在腫瘤中自然生長,我們可以設計它們來在體內產生和遞送藥物,這將改變合成生物學的游戲規則。盡管仍然還需開展更多的研究,但是我們發現我們能夠交換細菌群體,并且保持基因回路運行。對合成生物學而言,這是一大進步。”

生物醫學研究進展

一個致力于進一步推進和實施同步裂解回路的研究團隊由現任哥倫比亞大學教授的Tal Danino負責。作為他在加州大學圣地亞哥分校的博士學位的一部分,他發表了關于合成生物學群體感應的開創性工作。 


Hasty說,“Tal近期發現同步裂解技術可用于對小鼠腫瘤進行免疫治療。據我所知,他們是第一個證實在受到治療的腫瘤內部的細菌藥物產生和遞送可以改變免疫系統,使得它攻擊未被治療的腫瘤。這些結果令人著迷。他們也強調了如何使裂解回路盡可能長時間地運行對我們來說是多么重要。”


目前的方法不限于這種三菌株系統。比如,各個細菌亞群可以各自經編程后產生不同的藥物,從而有潛力利用精確組合藥物療法治療癌癥。

這些研究人員使用微流體裝置研究了細菌群體的動態變化,從而允許控制細菌亞群之間的相互作用。他們還證實了在較大的孔中進行測試時,這個系統是穩健的。

下一步將是將這種方法與標準穩定方法相結合,并證實這個系統在活體動物模型中也是有效的。

Hasty說,“我們正在集中精力構建一種極其穩定的藥物遞送平臺,它對細菌療法具有廣泛的適用性。”


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