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Nature子刊:新模型深度分析膜蛋白,助力腫瘤治療新靶點誕生!
[ 來源:   發布日期:2019-10-22 10:32:23  責任編輯:  瀏覽次 ]

腫瘤是基因病,這幾乎已經成為了共識。諸多腫瘤相關基因參與了腫瘤的發生發展,這些基因表達的產物多為膜蛋白(MPs),與腫瘤細胞的惡性行為密切相關。目前市場上銷售的藥物80%作用于MPs,但由于MPs的溶解、分離、鑒定十分困難,造成腫瘤相關蛋白組學研究嚴重滯后。近日,臺北醫科大學何元順教授作為通訊作者在《Nature Communications》發表的文章中,研究人員建立了一個全新的癌膜蛋白調節網絡(CaMPNets)模型,系統整合了MPs相互作用、基因組學和臨床結果研究,建立了“MPs社區”,并成功鑒定了新型乳腺癌預后生物標記物和可藥物靶標!

 

“MPs社區” vs  MPs——系統化助力腫瘤相關分析

腫瘤相關研究歷來是科研領域的重點與難點,MPs的過表達/缺失/修飾可導致腫瘤細胞的信號傳導、物質運輸、黏附作用、免疫原性等發生改變,從而影響了腫瘤的發生發展和轉移,因此,腫瘤MPs的單克隆抗體在腫瘤診斷、治療以及探索腫瘤相關基因等研究領域中有重要意義。MPs是理想的藥物靶點,MPs的功能決定了膜的功能,但因技術限制,僅針對MPs的研究難以有實質性進展。既然將MPs脫離細胞有難度,那么能否在細胞環境中探明MPs的功能呢?

 

研究人員選擇不將MPs剝離所在環境,反而將MPs和相關基因、調控的通路組成了一個“社區”,建立了CaMPNets模型,從而系統地分析MPs的作用。他們證實,與單純分析MPs相比,CaMPNets可準確鑒定和分析出MPs相互作用的蛋白質,同時發現了許多MP相互作用的未知蛋白。


另外,研究人員通過CaMPNets理清了MPs調控的15種癌癥類型通路,并將其用于泛癌分析,系統全面地繪制了“MPs社區”中組成差異/相似性及其跨人類癌癥的調節途徑,有助于探索腫瘤異質性和新靶點。更重要的是,他們利用CaMPNets探索了腫瘤預后圖景,為開發基因組預后生物標記物提供了獲取途徑。換言之,系統化的“MPs社區”研究拓寬了新靶點新標志物的獲取途徑。

 

 

乙酰膽堿受體(CHRNA9):CaMPNets探索下的多腫瘤靶點

CHRNA9是作為神經遞質和離子通道的MPs,研究人員用CaMPNets探索了其腫瘤相關作用。他們發現CHRNA9群落在腫瘤形成,進展和轉移中起重要作用,尤其在乳腺癌中,CHRNA9可與ERBB2和EGFR相互作用,介導細胞間黏附,從而降低乳腺癌轉移,有利于腫瘤預后。他們表示CHRNA9調節的粘附連接通路不僅與乳腺癌轉移相關,同時還是多種實體瘤有利預后的重要預測因子。而且,研究人員還發現CaMPNets可用于鑒定各種癌癥類型中與CHRNA9相關的潛在蛋白質。

 

進一步的研究指出,尼古丁可強烈解離CHRNA9 / ERBB2復合物的形成,激活ERBB2的細胞信號轉導,這就意味著CHRNA9可能是尼古丁誘導的乳腺癌的潛在治療靶標,而體外研究發現安非他酮的預處理可以顯著抑制CHRNA9 / ERBB2復合物的解離,抑制尼古丁的信號傳導恢復細胞粘附性,降低乳腺癌的轉移,也就是說,安非他酮可作為CHRNA9的變構抑制劑抑制乳腺癌的轉移!


同時,CaMPNets模型分析顯示安非他酮還可抑制肺癌轉移相關途徑中CHRNA9的信號級聯,并減弱尼古丁誘導的細胞轉移,實現尼古丁阻斷。換言之,CHRNA9可同時作為乳腺癌、肺癌轉移的預測因子和藥物靶點,而安非他酮正是該靶點的有效變構抑制劑。


該研究揭示了“MPs社區”癌癥范圍圖譜和預后情況,為進一步研究和臨床翻譯提供了大量線索,為新生物標志物和治療靶標發展提供了新希望,為進一步的臨床應用拓寬了道路。更多的新靶點,能帶來更多有希望的腫瘤藥物,希望這一天不會太遠。

 

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